与此同时，明朝政府也加强了对工商业城镇的掠夺。从万历二十四年起，神宗派出大批矿监税使，以征收矿税、商税为名，在各地大肆搜括各种珍宝和金银。这些宦官在各地公行抢掠，随意捕杀人民，还在城乡交通路口设置关卡，苛税极其杂多。工商业比较发达的城镇中，不断出现店铺倒闭、手工业工人失业的现象。在矿税监的横暴掠夺下，城市的工商业日趋凋敝。自二十七年后，各地纷纷爆发城市居民反对矿监税使的斗争，参加斗争的基本群众是城市的下层居民，包括小商人、小手工业者和城市贫民。较大规模的城市居民的反抗运动，反映了封建社会后期阶级矛盾的激烈和扩大。

封建统治者更加穷奢极欲。明神宗除挥霍每年送入皇宫的一百二十万两金花银外，还觉用度不足，一次即向户部索银二千万两，皇太子和公主的婚礼费用银达九百三十四万两，皇帝修陵墓用银达八百万两，宫内奴役宫女九千人，宦官上万人。而贫苦农民在残酷的封建剥削下，却经常吃草根树皮，在灾荒的年月甚至吃雁粪、白土和石粉，到处是饥馑和死亡。万历十五年前后，被统治者称为“饥民”、“叛民”、“山贼”、“流寇”的破产农民，已经不断掀起聚众抗官的斗争十六年，在今安徽、湖北、江西交界地区，爆发了刘汝国领导的农民起义。起义军“割富济贫”，队伍很快发展到数万人，刘汝国自称“顺天安民王”、“划富济贫替天元帅”。次年春，刘汝国被俘牺牲，起义失败。明朝后期，各地农民也纷纷利用白莲教组织起义，其中主要的有熹宗天启二年五月，徐鸿儒、王好贤等于山东郓城一带领导的起义等。

明代后期，统治阶级内部的斗争也十分复杂尖锐。以皇帝、宗室、宦官、勋戚为主的皇家地主集团和包括权臣以及各地官绅在内的官绅地主集团是当时社会上主要的统治势力。中小地主、中下级官吏和地主阶级知识分子的一部分依附在大地主集团的周围，是大地主集团利益的维护者，在万历时分为浙、楚、齐、昆、宣各党，天启时大多合为阉党。另一部分则在经济上受排斥，政治上无势力，为了挽救明朝的统治危机，他们也形成一股政治力量，与大地主集团展开激烈的冲突，被称为东林党。东林党人是大地主集团的反对派，代表了中小地主阶层的利益，他们的主张也部分地反映了新兴市民阶层的要求。尽管非东林党之间也有矛盾，但它们都一致攻击东林党。在这些党派之中，以浙党声势较大，浙党首领沈一贯、方从哲还先后出任内阁首辅，地位十分显赫。北京故宫武英殿万历后期，党争以争国本为主线，先后有三王并封之争、福王就国之争、三案之争。李三才人阁的事件也成为当时党争的中心。在党争过程中，东林党人反对当权派的胡作非为，反对王公、勋戚对田土的掠夺，反对矿税监的横征暴敛。其斗争有一定正义性，也产生了一定的成效。在东林党的反对下，神宗终于立常洛为太子，勋戚郑氏的势力受到一定的压抑。

熹宗天启年间，党争达到高潮。最初，东林党曾占上风，不久，反东林诸党与宦官魏忠贤相勾结，形成“阉党”，对东林党施以残酷的报复。天启五年，杨涟、左光斗、魏大中、周朝瑞、袁化中、顾大章被逮锦衣卫狱论死。六年，又先后逮捕高攀龙、周顺昌、黄尊素、缪昌期、李应升、周宗建、周起元等人，高攀龙在无锡自杀，其余皆人北京诏狱，蹂躏以死。各地群众为了保护蒙冤的东林党人，进行了反阉党的斗争。同年三月，魏阉缇骑到苏州逮捕周顺昌，苏州群众极为愤慨，方开读假诏时，群众即起而打击缇骑，当场击毙缇骑一人。后为首的颜佩韦、周文元、杨念如、马杰和沈扬五人被处死。这次事件即著名的“开读之变”。

明末农民起义的兴起和发展熹宗天启七年，陕西大饥，澄城知县张斗耀向农民勒逼租税，催征峻急，三月，贫苦农民王二率饥民冲入县城，杀张斗耀。此次起义揭开了明末农民起义的序幕。起义的烈火很快遍及陕西的中部和北部。崇祯元年，王二集聚饥民和一部分黄龙寨的回族人民转战蒲州（今山西永济西）、韩城等地。府谷王嘉胤、汉南王大梁、安塞（今陕西安塞东南）高迎祥等响应王二，先后举行起义。他们劫县狱，败官军，声势日震，有的并向陕南发展。起义的群众有饥民、难民、边兵和驿卒，但多各自为战，彼此间还缺乏联络。崇桢三年又有神一元、不沾泥、红军友、点灯子、李老柴等“所在蜂起”。李自成即在此时参加起义，初在不沾泥部下，后归高迎祥。张献忠也在延安起兵，号“八大王”。同年，王嘉胤攻占山陕府谷、延安，庆阳等地，王自用、高迎祥、张献忠等拥其为盟主。次年，陕西的农民军纷纷向山西转移，号三十六营，部众至二十余万，农民军的声势也越战越强。

面对农民起义蓬勃发展的局势，明统治者任命杨鹤为三边（延绥、宁夏、甘肃）总督，对农民军采取了剿抚兼施、以抚为主的方针，但起义军却“视总督如儿戏”。次年明廷宣布招抚失败，下杨鹤于狱，起用洪承畴为总督，专一主剿。而起义军势日炽，横扫山西各州县，一部分又向畿南、豫北挺进，洪承畴的围剿遭惨败。

六年，代王嘉胤为盟主的王自用因劳成疾卒，高迎祥起而代之。同年冬，他率领张献忠、马守应（老回回）、惠登相及闯将李自成等冲破明军包围，渡过黄河，兵十余万，连破渑池、伊阳（今河南汝阳）、卢氏，乘胜分别进入豫西、陕南、四川、湖广。八年，高迎祥率军由河南进入南直隶，攻占明中都凤阳，烧毁明朝皇帝的祖陵——明皇陵。不久，高迎祥、李自成率兵经河南入陕西，张献忠则继续南进，破庐州（今安徽合肥），下麻城。在崇祯八、九年间，这两支农民军的主力部队，势如急风骤雨，纵横南北，联络其他起义军，时分时合，兵锋所至，明军多望风逃窜，迫使洪承畴等从进攻转为分区防守。九年七月，高迎祥在整屋（今陕西周至）遭明将孙传庭的伏击，不幸被俘，在北京就义。他的牺牲，给农民军带来极大损失。

次年，明兵部尚书杨嗣昌制定四正六隅十面网之策，以陕西、河南、湖北、江西为四正，延绥、山西、山东、江南、江西、四川为六隅，对农民军反扑。又命熊文灿总理南京、河南、山西、陕、川、湖北军务，专事招抚以解散农民军。在明军的剿抚二策之下，一部分农民军如闯塌天刘国能甘心投降一部分则宣称接受招抚，但不交出军队，如张献忠和罗汝才有的则隐蔽起来，休养生息，待机再起，如李自成。

十二、十三年，山东、河南、河北等地连续发生旱灾、蝗灾，赤地千里，逃亡载道。王公和地主豪绅对农民的剥削更加沉重，明朝政府又于辽饷外先后加派剿饷和练饷。黄河南北的饥民不少已揭竿而起，其他各地也都蕴藏着一触即发的革命烈火。十二年五月，张献忠在谷城再度起义。他联合驻军房县的罗汝才，西向四川，粉碎杨嗣昌四正六隅十面网的围剿计划。同年，李自成也由湖广房县、陕西商雒（今商县、商南）等地区直入河南，众至数万人。十二月，连破鲁山、郏县、宜阳三县，并进攻永宁（今河南洛宁），队伍不断扩大，此后，起义军又连克偃师、灵宝（今河南灵宝北）、新安、宝丰，为攻占洛阳做好了准备。十四年正月，农民军攻占洛阳，福王常洵被捉获。李自成杀之，宣布没收王府金银和粮食，赈济饥民。农民军攻占洛阳，使明朝朝野上下一片惊惶，极大地鼓舞了农民军的斗志。此后，农民军三次包围开封，在项城（今河南项城南）、南阳、襄城、朱仙镇（今河南开封西南）、汝宁（今河南汝南）等几次战役中，先后战败傅宗龙、汪乔年、丁启浚、左良玉等统率的明军，占领河南绝大部分地区，并连下湖北承天（今钟祥）及荆、襄各州县。十六年，李自成被推举为顺天倡义大元帅，改襄阳为襄京，称新顺王，设官职，整顿军事组织，正式建立农民革命政权。十月，农民军从襄阳向豫西进军，在河南汝州（今临汝）歼灭了以剽悍著称的孙传庭的部队，击毙孙传庭。乘胜破潼关，直入西安，此后迅速占领全陕，并以偏师攻入庆阳、兰州、西宁和宁夏。